Mechanizmus účinku lieku Rytmonorm^®

Propafenóniumchlorid je antiarytmikum triedy 1C s určitou štrukturálnou podobnosťou s betablokátormi. Existujú tri liekové formy tohto lieku: propafenóniumchlorid s  okamžitým uvoľňovaním (IR), propafenóniumchlorid s predĺženým uvoľňovaním (SR) a propafenóniumchlorid intravenózny (IV).¹

Mechanizmus účinku a farmakodynamické vlastnosti¹:

Propafenón je antiarytmikum s membrány stabilizujúcimi a nátriové kanály blokujúcimi vlastnosťami (trieda IC podľa Vaughan Williamsa). Má aj slabý blokujúci účinok na beta receptory (trieda II podľa Vaughan Williamsa). Propafenón znižuje rýchlosť vzostupu akčného potenciálu a tým spomaľuje vedenie impulzov (negatívny dromotropný efekt): refraktórne periódy v predsieňach, AV uzle a komorách sú predĺžené. Propafenón predlžuje refraktórne periódy v akcesórnych dráhach u pacientov s Wolff-Parkinson-Whiteovým syndrómom (WPW syndróm).

RYTMONORM PRI UDRŽIAVANÍ SÍNUSOVÉHO RYTMU PO KARDIOVERZII U PACIENTOV S FIBRILÁCIOU PREDSIENÍ

Udržanie sínusového rytmu po kardioverzii je náročné, pričom miera rekurencie sa pohybuje od 63 do 84 % v prvom roku^1,2. Vysoká miera rekurencie po kardioverzii poukázala na potrebu antiarytmických liekov

V retrospektívnom skúšaní vykazovali flekainid, propafenón, amiodaron a dronedaron podobnú účinnosť pri udržiavaní sínusového rytmu po elektrickej kardioverzii. Log-rank testy medzi skupinami antiarytmík neodhalili žiadne štatisticky významné rozdiely, hoci skupiny s propafenónom a amiodaronom mali tendenciu mať nižšiu mieru recidívy AF v porovnaní so skupinou s dronedaronom (p = 0,095 a p = 0,173, resp. p > 0,5 pre ostatné)³

Kaplanova-Meierova krivka pre recidívu fibrilácie predsiení počas prvého roka po elektrickej kardioverzii podľa typu antiarytmického lieku a pridať odkaz³

Fibrilácia predsiení (AF) je jednou z najčastejších dysrytmií u pacientov prichádzajúcich na oddelenia urgentného príjmu (ORL) a farmakologické lieky sú prvou líniou liečby na úpravu rytmu pri fibrilácii predsiení⁶. Antiarytmiká sa používajú na ukončenie arytmie a udržanie sínusového rytmu. V randomizovanom kontrolovanom skúšaní so 156 pacientmi vo veku 18 – 80 rokov so začiatkom AF < 72 hodín sa pri intravenóznom propafenóne preukázala konverzia fibrilácie predsiení na sínusový rytmus do 2 hodín u 70 % pacientov⁵.Na základe výsledkov RCT možno intravenózne podanie propafenónu na oddelení urgentného príjmu považovať za bezpečný a účinný prístup pri konverzii fibrilácie predsiení na sínusový rytmus.⁵

Účinný u pacientov s opakovanými epizódami symptomatickej fibrilácie predsiení.

• V jednom americkom multicentrickom skúšaní (RAFT) sa u 523 pacientov porovnávali tri dávky propafenóniumchloridu SR (225 mg dvakrát denne, 325 mg dvakrát denne a 425 mg dvakrát denne) a placebo. Pacienti mali v anamnéze fibriláciu predsiení s mediánom 13 mesiacov a zdokumentovanú symptomatickú fibriláciu predsiení do 12 mesiacov od zaradenia do skúšania. Viac ako 90 % bolo v triede NYHA I a 21 % malo predchádzajúcu elektrickú kardioverziu. Ukázalo sa, že všetky tri dávky propafenóniumchloridu SR podávané počas až 39 týždňov sú lepšie ako placebo z hľadiska času do prvej recidívy symptomatickej predsieňovej arytmie od prvého dňa randomizácie (p < 0,014 pre 225 mg bid a < 0,001 pre 325 mg a 425 mg bid).
• Odpoveď na dávku na propafenóniumchlorid SR bola výrazná pri nasledujúcich analýzach: čas do recidívy symptomatickej predsieňovej arytmie od 1. dňa randomizácie a čas do recidívy symptomatickej predsieňovej arytmie od 5. dňa randomizácie. V období bez tachykardie bola pozorovaná jasná odpoveď na dávku, pričom najdlhší čas do recidívy vykazovala skupina s dávkou 425 mg.
• V európskom multicentrickom skúšaní (ERAFT) sa u 293 pacientov porovnávali dve dávky propafenóniumchloridu SR (325 mg denne a 425 mg denne) a placebo. Pacienti mali medián trvania fibrilácie predsiení 3,3 roka, 37 % malo v anamnéze menšie štrukturálne ochorenie srdca a 61 % užívalo lieky, ktoré znižovali srdcovú frekvenciu. Počas kvalifikačného obdobia do 28 dní museli mať pacienti jeden zdokumentovaný prípad symptomatickej fibrilácie predsiení. Dvojito zaslepená fáza liečby pozostávala zo štvordňového úvodného obdobia, po ktorom nasledovalo 91-dňové obdobie účinnosti. Symptomatické arytmie boli dokumentované monitorovaním elektrokardiogramu. Ukázalo sa, že propafenóniumchlorid SR predlžuje čas do prvej recidívy symptomatickej predsieňovej arytmie od 5. dňa randomizácie (primárna analýza účinnosti) (p = 0,004 pre 325 mg liekovú formu a p = 0,003 pre 425 mg liekovú formu). Výsledky sú v súlade s RAFT.

Obdobie bez tachyarytmie (absencia symptomatickej FP alebo atriálneho flutteru)od 1. dňa randomizácie (úplný súbor údajov analýzy a súbor údajov analýzy podľa protokolu;log-rank test).²

Medián času do prvej symptomatickej príhody bol 9 dní v skupine s placebom a 35 a 45 dní v skupine s nízkou a vysokou dávkou propafenónu.

Perorálny liek Rytmonorm
Dávkovanie sa má prispôsobiť individuálnym potrebám pacienta.
U pacientov, u ktorých dôjde k signifikantnému rozšíreniu QRS komplexu alebo AV blokáde druhého alebo tretieho stupňa, je potrebné zvážiť zníženie dávky.

Dospelí
V titračnej fáze a na udržiavaciu liečbu u pacientov s hmotnosťou okolo 70 kilogramov sa odporúča denná dávka 450 až 600 mg propafenóniumchloridu rozdelená do dvoch alebo troch dávok denne. Príležitostne môže byť potrebné zvýšiť dennú dávku na 900 mg propafenóniumchloridu. U pacientov s nižšou telesnou hmotnosťou sa má denná dávka primerane znížiť. O zvýšenie dávky sa nemá pokúšať, kým pacient nedostane liečbu tri až štyri
dni. Individuálna udržiavacia dávka sa má stanoviť pod  dohľadom kardiológa vrátane monitorovania EKG a opakovanej kontroly krvného tlaku (titračná fáza).

Starší pacienti
U starších pacientov alebo pacientov s významným poškodením funkcie ľavej komory (ejekčná frakcia ľavej komory menej ako 35 %) alebo štrukturálnym ochorením myokardu sa má liečba začať postupne a so zvýšenou opatrnosťou a dávka sa má zvyšovať len veľmi pomaly. To isté platí aj pre udržiavaciu liečbu. Akékoľvek nevyhnutné zvýšenie dávky je možné až po 5-8 dňoch liečby.

Porucha funkcie pečene/obličiek
Pri zníženej funkcii pečene a/alebo obličiek môžu terapeutické dávky viesť ku kumulácii. Aj týchto pacientov je však možné nastaviť na propafenón pri monitorovaní EKG, plazmatických hladín a klinického sledovania.

Spôsob podania
Vzhľadom na horkú chuť a povrchový anestetický účinok propafenónu sa filmom obalené tablety majú prehltnúť celé (bez žuvania) a zapiť tekutinou.

Rytmonorm SR
Dávka propafenóniumchloridu SR sa musí individuálne titrovať na základe odpovede a tolerancie pacienta. Odporúča sa začať liečbu propafenóniumchloridom SR 225 mg podávaným každých dvanásť hodín. Dávka sa môže zvyšovať v minimálnom intervale piatich dní na 325 mg každých dvanásť hodín. Ak je potrebný vyšší terapeutický účinok, dávka propafenóniumchloridu SR sa môže zvýšiť na 425 mg podávaných každých dvanásť hodín po minimálne ďalšom päťdňovom intervale.
U pacientov, u ktorých dôjde k signifikantnému rozšíreniu QRS komplexu alebo AV blokáde druhého alebo tretieho stupňa, je potrebné zvážiť zníženie dávky. Neroztláčajte ani ďalej nedeľte obsah kapsuly.

Pediatrická populácia
Rytmonorm SR sa neštudoval u detí a dospievajúcich.

Starší pacienti
Nepozorovali sa žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti alebo účinnosti u tejto populácie pacientov, avšak nie je možné vylúčiť zvýšenú senzitivitu niektorých starších ľudí, preto je potrebné týchto pacientov starostlivo monitorovať. U týchto pacientov sa má titrácia dávky vykonať so zvláštnou opatrnosťou.

Porucha funkcie obličiek
Eliminácia hlavného metabolitu propafenónu je ovplyvnená poruchou funkcie obličiek, preto sa má propafenóniumchlorid SR podávať opatrne.

Porucha funkcie pečene
Propafenón je extenzívne metabolizovaný v pečeni oxidáciou so saturovateľnou kapacitou. Z dôvodu zvýšenej biologickej dostupnosti a zvýšeného polčasu eliminácie propafenónu je potrebné zvážiť zníženie odporúčanej dávky.

Spôsob podávania
Rytmonorm SR sa má užiť s vodou, nezávisle od jedla.

Propafenóniumchlorid IR
Symptomatické supraventrikulárne tachyarytmie vyžadujúce liečbu, ako je AV junkčná tachykardia, supraventrikulárna tachykardia u pacientov s Wolff-Parkinson-White (WPW) syndrómom alebo paroxyzmálnou fibriláciou predsiení. Závažná symptomatická ventrikulárna tachyarytmia, ak ju lekár považuje za život ohrozujúcu.

Propafenóniumchlorid SR
Propafenón s predĺženým uvoľňovaním je indikovaný na oddialenie rekurencie symptomatických predsieňových arytmií u pacientov bez signifikantného štrukturálneho ochorenia srdca a so symptomatickou fibriláciou predsiení v anamnéze.

Kontraindikácie

• Známa precitlivenosť na liečivo, propafenóniumchlorid alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti Úplný zoznam pomocných látok
• Známy Brugadov syndróm
• Infarkt myokardu za posledné 3 mesiace

Významné štrukturálne ochorenie srdca, ako napríklad:

• Nekompenzované kongestívne zlyhanie srdca, s ejekčnou frakciou menšou ako 35%
• Kardiogénny šok, pokiaľ nie je zapríčinený arytmiou
• Ťažká symptomatická bradykardia
• Prítomnosť dysfunkcie sínusového uzlu, poruchy predsieňového vedenia, druhého alebo vyššieho stupňa alebo blokáda zväzku ramienok alebo distálna blokáda bez zavedenia kardiostimulátora
• Ťažká hypotenzia

• Manifestná nerovnováha elektrolytov (napr. poruchy metabolizmu draslíka)
• Ťažká obštrukčná choroba pľúc
• Myasténia gravis
• Súbežná liečba ritonavirom

Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Propafenón tak ako iné antiarytmiká môže spôsobiť proarytmické účinky, t. j. môže spôsobiť nové arytmie alebo zhoršenie už existujúcich arytmií. Každý pacient musí byť pred začatím liečby propafenónom a v jej priebehu vyšetrený elektrokardiograficky a klinicky, aby sa zhodnotila odpoveď na Rytmonorm a na jej základe rozhodlo o ďalšom pokračovaní liečby. U predtým asymtomatických nosičov Brugadovho syndrómu sa môže po expozícii propafenónu odhaliť Brugadov syndróm alebo sa môžu vyprovokovať na EKG zmeny podobné Brugadovmu syndrómu. Po začatí liečby propafenónom sa má urobiť EKG, aby sa vylúčili zmeny, ktoré naznačujú Brugadov syndróm. Propafenóniumchlorid môže zmeniť dráždivosť aj citlivosť kardiostimulátora. Kardiostimulátor musí byť v priebehu liečby monitorovaný a podľa potreby preprogramovaný. Existuje možnosť konverzie paroxyzmálnej atriálnej fibrilácie na atriálny flutter so sprievodnou blokádou prevodu 2:1 alebo 1:1. Ako s inými antiarytmikami triedy 1C, pacienti so signifikantným štrukturálnym ochorením srdca môžu byť predisponovaní na závažné nežiaduce účinky. Preto je propafenón u týchto pacientov kontraindikovaný. Kvôli blokujúcemu účinku na beta receptory je u pacientov s astmou potrebná zvýšená opatrnosť.

Nežiaduce účinky

Najčastejšie a veľmi časté nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou propafenónom sú závraty, poruchy srdcového vedenia a palpitácie.

Reakcie z klinických skúšaní alebo postmarketingového sledovania

Klinické nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli aspoň u jedného z 885 pacientov užívajúcich propafenóniumchlorid SR v 5 skúšaniach fázy II a 2 skúšaniach fázy III, sú uvedené v tabuľke 1. Očakáva sa, že nežiaduce reakcie a frekvencie pre IR formy lieku budú podobné. V tejto tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie z postmarketingových skúseností s propafenónom. Reakcie považované za prinajmenšom pravdepodobne súvisiace s propafenónom sú uvedené podľa tried orgánových systémov a frekvencie s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a neznáme (nežiaduce účinky po uvedení na trh; frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce účinky  zoradené podľa klesajúcej závažnosti, ak mohla byť závažnosť posúdená.

Skrátená informácia o lieku:

Názov lieku: Rytmonorm SR 225 mg, Rytmonorm SR 325 mg, Rytmonorm SR 425 mg tvrdé kapsuly s predĺženým uvoľňovaním. Zloženie: Každá kapsula s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 225 mg propafenóniumchloridu, resp. 325 mg propafenóniumchloridu, resp. 425 mg propafenóniumchloridu. Terapeutické indikácie: Rytmonorm SR (riadené/predĺžené uvoľňovanie) je indikovaný na oddialenie rekurencie symptomatických predsieňových arytmií u pacientov bez signifikantného štrukturálneho ochorenia srdca a so symptomatickou fibriláciou predsiení v anamnéze. Dávkovanie a spôsob podávania: Dávka Rytmonormu SR sa titruje na základe individuálnej odpovede a tolerancie pacienta. Titrácia individuálnej udržiavacej dávky sa má vykonať pod dohľadom kardiológa (opakované EKG záznamy a merania tlaku krvi). Odporúča sa začať liečbu 225 mg propafenóniumchloridu (v kapsulách s predĺženým uvoľňovaním) podávanými každých dvanásť hodín. Dávka sa môže zvýšiť po minimálne piatich dňoch na 325 mg propafenóniumchloridu (v kapsulách s predĺženým uvoľňovaním), podávaných každých dvanásť hodín. Ak je potrebný vyšší terapeutický účinok, môže sa po ďalšom minimálne 5-dňovom intervale dávka propafenóniumchloridu (v kapsulách s predĺženým uvoľňovaním) zvýšiť až na 425  mg podávaných každých dvanásť hodín. Dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie pečene: Z dôvodu zvýšenej biologickej dostupnosti a zvýšeného polčasu eliminácie propafenónu je potrebné zvážiť zníženie odporúčanej dávky. Dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie obličiek: Eliminácia hlavného metabolitu propafenónu je ovplyvnená poruchou funkcie obličiek, preto je potrebné podávať Rytmonorm SR týmto pacientom s opatrnosťou. Rytmonorm SR sa má užiť s vodou, nezávisle od jedla. Kontraindikácie: Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok, známy Brugadov syndróm, signifikantné štrukturálne ochorenie srdca ako: infarkt myokardu v priebehu posledných 3 mesiacov;  nekompenzované kongestívne zlyhanie srdca s ejekčnou frakciou menšou ako 35 %; kardiogénny šok, pokiaľ nie je zapríčinený arytmiou; ťažká symptomatická bradykardia; dysfunkcia sínusového uzla, poruchy atriálneho vedenia, AV blokáda druhého alebo vyššieho stupňa, blokáda zväzku ramienok alebo distálna blokáda bez zavedeného kardiostimulátora; ťažká hypotenzia, manifestná nerovnováha elektrolytov (napr. poruchy metabolizmu draslíka), ťažká obštrukčná choroba pľúc, myasténia gravis, súbežná liečba ritonavirom. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní: Propafenón tak ako iné antiarytmiká môže spôsobiť proarytmické účinky, t. j. môže spôsobiť nové arytmie alebo zhoršenie už existujúcich arytmií. Každý pacient musí byť pred začatím liečby Rytmonormom SR a v jej priebehu vyšetrený elektrokardiograficky a klinicky, aby sa zhodnotila odpoveď na Rytmonorm SR a na jej základe rozhodlo o ďalšom pokračovaní liečby. Propafenóniumchlorid môže zmeniť dráždivosť aj citlivosť kardiostimulátora. Kvôli blokujúcemu účinku na beta receptory je u pacientov s astmou potrebná zvýšená opatrnosť. Liekové a iné interakcie:  Lieky, ktoré inhibujú CYP2D6, CYP1A2 a CYP3A4, napr. ketokonazol, cimetidín, chinidín, erytromycín, a tiež grapefruitový džús, môžu viesť k zvýšeným hladinám propafenónu. Bolo hlásené zvýšené riziko nežiaducich účinkov lidokaínu na centrálny nervový systém pri súčasnom užívaní propafenónu a lidokaínu. Kombinovaná liečba amiodarónom a propafenóniumchloridom môže ovplyvniť vedenie vzruchu a repolarizáciu a viesť k abnormalitám, ktoré majú proarytmogénny potenciál. Na základe terapeutickej odpovede môže byť potrebná úpravy dávky oboch liečiv. Keď sa propafenón užíva súbežne so SSRI, ako sú fluoxetín a paroxetín, môžu sa vyskytnúť zvýšené hladiny plazmatického propafenónu. Ak sa súčasne s propafenónom užívajú lokálne anestetiká (napr. pri implantácii kardiostimulátora, chirurgickom alebo dentálnom zákroku) alebo iné lieky, ktoré majú inhibičný účinok na frekvenciu srdca a/alebo kontraktilitu myokardu (napr. betablokátory, tricyklické antidepresíva), môže dôjsť k zosilneniu nežiaducich reakcií. Súbežné podávanie propafenóniumchloridu s liekmi, ktoré sú metabolizované CYP2D6 (ako venlafaxín), môže viesť k zvýšeným koncentráciám týchto liekov. Súčasné užívanie propafenónu a fenobarbitalu a/alebo rifampicínu (induktory CYP3A4) môže zoslabiť antiarytmickú účinnosť propafenónu následkom znížených plazmatických hladín propafenónu. U pacientov, ktorí súčasne užívajú perorálne antikoagulanciá (napr. fenprokumon, warfarín), sa odporúča pozorné monitorovanie parametrov zrážania krvi, pretože propafenón môže zvyšovať plazmatické hladiny týchto liekov s následným predĺžením protrombínového času. Dávky týchto liekov majú byť v prípade potreby upravené. Fertilita, gravidita a laktácia: Propafenón sa môže používať v tehotenstve len ak potenciálny prínos prevýši možné riziko pre plod. Propafenón sa má u dojčiacich matiek používať s opatrnosťou. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje: Rozmazané videnie, závrat, únava a posturálna hypotenzia môžu ovplyvniť rýchlosť reakcií pacienta a ovplyvniť tým schopnosť obsluhovať stroje a viesť vozidlá. Nežiaduce účinky: veľmi časté: závrat, poruchy srdcového vedenia, palpitácie, časté: úzkosť, poruchy spánku, bolesť hlavy, porucha chuti, rozmazané videnie, sínusová bradykardia, bradykardia, tachykardia, atriálny flutter, dyspnoe, abdominálna bolesť, vracanie, nauzea, hnačka, zápcha, suchosť v ústach, abnormálna funkcia pečene, bolesť na hrudníku, asténia, únava, pyrexia.  Spôsob výdaja lieku: Výdaj lieku je viazaný na lekársky predpis. Držiteľ rozhodnutia o registrácii: TS Pharma s.r.o., Banská Bystrica, Slovenská republika  Registračné číslo: Rytmonorm SR 225 mg 13/0308/05-S, Rytmonorm SR 325 mg 13/0309/05-S, Rytmonorm SR 425 mg 13/0310/05-S Dátum revízie textu: 09/2021

Podrobné informácie o lieku sú dostupné na internetovej stránke Štátneho ústavu pre kontrolu liečiv (ŠÚKL) http://sukl.sk . Skrátená informácia o lieku bola pripravená v apríli 2023.