Európa¹
DICARTIL je indikovaný v prevencii kardiovaskulárnych príhod u hypertonických pacientov s tromi súbežne prítomnými kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi, s normálnymi až mierne zvýšenými hladinami cholesterolu, bez klinicky zjavnej ischemickej choroby srdca, kde sa v súlade so súbežnými odporúčaniami pre liečbu považuje kombinované použitie amlodipínu a malej dávky atorvastatínu za vhodné.
DICARTIL sa má použiť, keď je odpoveď na diétu a ďalšie nefarmakologické opatrenia neadekvátna.

DICARTIL 5 mg/10 mg | ŠÚKL

DICARTIL 10 mg/10 mg | ŠÚKL

DICARTIL je kombináciou dvoch liekov:

• Antagonista blokátora kalciového kanála, amlodipínium bezylát
• Inhibítor HMG-CoA-reduktázy, trihydrát vápenatej soli atorvastatínu

Amlodipínium bezylát je antihypertenzívum/antianginózne činidlo:

• Všetky svalové bunky, vrátane srdcového svalu a hladkého svalstva krvných ciev, závisia od pohybu iónov vápnika cez špecifické iónové kanály, aby sa stiahli.
• Amlodipínium bezylát pôsobí tak, že selektívne bráni iónom vápnika vstúpiť do svalových buniek cez tieto iónové kanály. Avšak má väčší účinok na bunky hladkého svalstva ciev ako na bunky srdcového svalu. V dôsledku toho amlodipínium bezylát spôsobuje dilatáciu periférnych aj koronárnych krvných ciev, čím sa zvyšuje prietok krvi.

Mechanizmus účinku liečiva amlodipínium bezylátu v lieku DICARTIL

Atorvastatín je účinná látka, ktorá znižuje cholesterol:

• Okrem získavania cholesterolu z prijatej potravy si telo cholesterol vyrába samo. Táto endogénna produkcia cholesterolu sa vyskytuje v pečeni a je sprostredkovaná HMG-CoA-reduktázou.
• Atorvastatín je selektívny inhibítor HMG-CoA-reduktázy, a to:
  • znižuje množstvo cholesterolu, ktorý sa produkuje v pečeni
  • spôsobuje kompenzačné zvýšenie aktivity LDL-C receptorov na povrchu pečeňových buniek
• Tieto účinky zlepšujú odstraňovanie LDL cholesterolu z krvi a znižujú celkový cirkulujúci cholesterol.

Mechanizmus účinku vápenatej zložky atorvastatínu v lieku DICARTIL

Skratky
HMG CoA reductase - 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A reductase – HMG-CoA- reduktáza, 3-hydroxy-3-metyl-glutaryl-koenzým A reduktáza; LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol - lipoproteínový cholesterol s nízkou hustotou.

Program klinického skúšania lieku DICARTIL	Hlavné skúšania
Skúšania so súbežným podávaním	AVALON RESPOND
Skúšania s jednou tabletou	GEMINI & GEMINI (AALA) CAPABLE CRUCIAL
Adherenčné skúšania	CRUCIAL

Skúšania so súbežným podávaním: AVALON¹

• Skúšanie AVALON zdôraznilo, že súbežné podávanie amlodipínu a atorvastatínu bolo účinnou a dobre tolerovanou liečbou pri koexistujúcej hypertenzii a dyslipidémii, počas 28-týždňového obdobia skúšania.¹

V skúšaní AVALON dosiahlo 45 % pacientov, ktorí boli liečení amlodipínom a atorvastatínom, ciele TK (tlaku krvi) aj LDL-C.¹

Skúšania so súbežným podávaním: RESPOND²

• V skúšaní RESPOND, kombinovaná liečba amlodipínom a atorvastatínom neovplyvnila účinnosť a bezpečnosť atorvastatínu na zníženie LDL-C ani účinnosť a bezpečnosť amlodipínu na zníženie systolického krvného tlaku.²
• Pacienti, ktorí užívali amlodipín a atorvastatín v skúšaní RESPOND mali významné zníženie TK, LDL-C a Framinghamského rizikového skóre.²
• Súbežne podávané lieky amlodipín a atorvastatín boli dobre tolerované, bez nežiaducich farmakodynamických interakcií.²

Skúšania s jednou tabletou:GEMINI³

• Skúšanie GEMINI preukázalo, že liečba liekom DICARTIL bola účinná pri znižovaní TK aj hladín lipidov a pomáhala pacientom dosiahnuť ciele aj pri hypertenzii a aj pri dyslipidémii.³
• V skúšaní GEMINI 57,7 % pacientov, ktorí boli liečení liekom DICARTIL, dosiahlo cieľové hodnoty TK aj LDL-C.³

Nekontrolovaný TK, ako je definovaný v 6. správe Spoločného národného výboru pre prevenciu, detekciu, hodnotenie a liečbu vysokého krvného tlaku (JNC VI); Dyslipidémia definovaná v usmerneniach Národného vzdelávacieho programu o cholesterole ATP III.
^‡ TK (tlak krvi)<140/90 mm Hg alebo <130/85 mm Hg v závislosti od KV rizika a LCL-C <160, <130 alebo <100 mg/dl v závislosti od KV rizika.
Prevzaté od Blank R, et al. J Clin Hypertens. 2005;7:264–273.

Skúšania s jednou tabletou:CRUCIAL⁴

• Skúšanie CRUCIAL preukázalo, že liek DICARTIL súčasne liečil krvný tlak aj cholesterol a bol účinnejší pri znižovaní vypočítaného Framinghamského 10-ročného rizika ICHS ako pri bežnej starostlivosti u pacientov s hypertenziou a s ďalšími rizikovými faktormi.⁴
• V skúšaní CRUCIAL, liek DICARTIL znížil vypočítané Framinghamovo 10-ročné riziko ICHS o 27,1 % (P<0,001).⁴

Prevzaté od Zamorano J, et al. Curr Med Res Opin. 2011;27:821-833. Upjohn CADUET Playbook.

Adherenčné skúšania:CARPE⁵

• Skúšanie CARPE bolo skúšanie zahŕňajúce údaje o tvrdeniach lekární, ktoré preukázalo, že liek DICARTIL môže poskytnúť klinické výhody prostredníctvom zlepšenia adherencie a ponúknuť lekárom praktické riešenie pre manažment kardiovaskulárnych rizík.⁵
• V skúšaní CARPE signifikantne viac pacientov, ktorí užívali liek DICARTIL, dosiahlo adherenciu, (podiel pokrytých dní ≥ 80 %), ako pri iných liečebných režimoch (p<0,0001)⁵

Prevzaté od Patel BV, et al. Vasc Health Risk Manag. 2008;4(3):673-681. Upjohn CADUET Playbook.

Prevzaté od Patel BV, et al. Vasc Health Risk Manag. 2008;4(3):673-681. Upjohn CADUET Playbook.

Skratky
AML - amlodipine - amlodipín; ATORVA - atorvastatin BP (blood pressure) - TK (krvný tlak); CCB - calcium channel blocker - blokátor kalciových kanálov; CHD - chronic heart disease - chronické ochorenie srdca (ICHS); JNC7 - The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure - Siedma správa Spoločného národného výboru pre prevenciu, detekciu, hodnotenie a liečbu vysokého krvného tlaku; LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol - lipoproteínový cholesterol s nízkou hustotou; NCEP - National Cholesterol Education Program - Národný vzdelávací program o cholesterole; PDC - proportion of days covered - podiel pokrytých dní.

Dávkovanie lieku DICARTIL sa pri liečbe hypertenzie/angíny pektoris a hyperlipidémie musí individualizovať na základe účinnosti a tolerancie pre každú jednotlivú zložku. Dávky amlodipínu a atorvastatínu zvoľte nezávisle.¹

Liek DICARTIL sa môže nahradiť jeho individuálne titrovanými zložkami. Pacientom sa môže podať ekvivalentná dávka lieku DICARTIL alebo dávka lieku DICARTIL so zvýšenými množstvami amlodipínu, atorvastatínu alebo obidvoch na ďalšie antianginózne účinky, na zníženie krvného tlaku alebo lipidov.¹

Liek DICARTIL sa môže použiť na to, aby sa poskytla dodatočná liečba pacientom, ktorí už užívajú jednu z jeho zložiek. Liek DICARTIL sa môže použiť na začatie liečby pacientov s hyperlipidémiou, buď s hypertenziou alebo angínou pektoris.¹

Amlodipín¹

Zvyčajná úvodná perorálna dávka amlodipínu na hypertenziu je 5 mg jedenkrát denne a maximálna dávka je 10 mg jedenkrát denne.

• Pediatrickí pacienti (vek > 6 rokov), mladí dospelí alebo starší pacienti alebo pacienti s hepatálnou insuficienciou môžu začať s dávkou 2,5 mg jedenkrát denne a túto dávku je možné použiť pri pridávaní amlodipínu k inej antihypertenzívnej liečbe.

Upravte dávkovanie podľa cieľových hodnôt krvného tlaku. Vo všeobecnosti počkajte 7 až 14 dní medzi krokmi titrácie. Titrácia môže prebiehať rýchlejšie, ak je to však klinicky opodstatnené, za predpokladu, že pacient sa často vyšetruje.

	Odporúčaná dávka
Angína pektoris	Odporúčaná dávka amlodipínu pri chronickej stabilnej alebo vazospastickej angíne pektoris je 5–10 mg, pričom nižšia dávka sa odporúča u starších pacientov a u pacientov s hepatálnou insuficienciou. Väčšina pacientov bude potrebovať 10 mg aby sa dosiahol primeraný účinok.
Ischemická choroba srdca	Odporúčaný rozsah dávok amlodipínu u pacientov s ICHS je 5–10 mg jedenkrát denne. V klinických skúšaniach väčšina pacientov potrebovala 10 mg.
Pediatria	Účinná antihypertenzná perorálna dávka amlodipínu u pediatrických pacientov vo veku 6–17 rokov je 2,5 mg až 5 mg jedenkrát denne. Dávky > 5 mg denne sa u pediatrických pacientov neskúmali.

Atorvastatín¹

	Odporúčaná dávka
Hyperlipidémia a zmiešaná dyslipidémia	Odporúčaná počiatočná dávka atorvastatínu je 10 alebo 20 mg jedenkrát denne. Pacienti, ktorí vyžadujú veľké zníženie LDL-C (viac ako 45 %), môžu začať s dávkou 40 mg jedenkrát denne. Rozsah dávkovania atorvastatínu je 10 až 80 mg jedenkrát denne. Atorvastatín sa môže podávať ako jednorazová dávka kedykoľvek počas dňa, s jedlom alebo bez jedla. Počiatočná dávka a udržiavacie dávky atorvastatínu sa majú individualizovať podľa charakteristík pacienta, ako je cieľ liečby a odpoveď. Po začatí liečby a/alebo po titrácii atorvastatínu sa majú hladiny lipidov analyzovať do 2 až 4 týždňov a podľa toho sa má upraviť dávkovanie.
Homozygotná familiárna hypercholesterolémia	Rozsah dávkovania atorvastatínu u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou je 10 až 80 mg denne.
Súbežná liečba na zníženie hladiny lipidov	Atorvastatín sa môže užívať so sekvestrantmi žlčových kyselín. Monitorujte príznaky myopatie u pacientov, ktorí užívajú kombináciu inhibítorov HMG-CoA-reduktázy (statíny) a fibrátov.
Pacienti s poruchou funkcie obličiek	Ochorenie obličiek neovplyvňuje plazmatické koncentrácie atorvastatínu, ani zníženie LDL-C preto u pacientov s dysfunkciou obličiek nie je potrebná úprava dávkovania.
Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u pediatrických pacientov (10-17 rokov)	Odporúčaná počiatočná dávka atorvastatínu je 10 mg/deň; zvyčajná dávka je 10 až 20 mg perorálne jedenkrát denne. Dávky sa majú individualizovať podľa odporúčaného cieľa liečby. Úpravy by sa mali vykonávať v intervaloch 4 týždne alebo viac.

Skratky:
CAD - coronary artery disease - ischemická choroba srdca; LDL-C - low-density lipoprotein cholesterol - lipoproteínový cholesterol s nízkou hustotou

Bezpečnosť lieku DICARTIL bola hodnotená u 1092 pacientov v dvojito zaslepených placebom kontrolovaných klinických skúšaniach, ktorí boli liečení na súbežnú hypertenziu a dyslipidémiu. V klinických skúšaniach s liekom DICARTIL sa nepozorovali žiadne neobvyklé nežiaduce reakcie spájané s touto kombináciou. Nežiaduce reakcie boli tie, ktoré boli predtým hlásené pri liekoch amlodipín a/alebo atorvastatín.

Kontraindikácie: Precitlivenosť na zložky; aktívne ochorenie pečene alebo nevysvetliteľné pretrvávajúce zvýšenie sérových transamináz; tehotenstvo, dojčenie, ženy vo fertilnom veku, pokiaľ neužívajú účinnú antikoncepciu, súbežné užívanie s kyselinou fusidovou. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní : angína pektoris; aortálna stenóza; zástava srdca; hypotenzia; periférny edém; dysfunkcia pečene, vykonávať periodické LFT; zvýšený príjem alkoholu; myopatia, rabdomyolýza, sledovať CK; porucha funkcie obličiek; hemoragická mozgová príhoda; zasahuje do endokrinných funkcií; intersticiálne ochorenie pľúc; starší pacienti; deti.

Interakcie s inými liekmi: kyselina fusidová, kolchicín, deriváty kyseliny fibrovej, niacín, induktory alebo inhibítory cytochrómu P450 3A4, vrátane inhibítorov proteázy HIV a hepatitídy C, makrolidové antibiotiká, (napr. klaritromycín*) a azolové antimykotiká; takrolimus*; antacidá; kolestipol; inhibítory transportéra OATP1B1, (napr. cyklosporín); diltiazem; digoxín; perorálne antikoncepčné prostriedky. Iné: grapefruitový džús.

Nežiaduce účinky: Najčastejšie - bolesť hlavy, edém, únava, závraty, nevoľnosť, bolesť brucha, somnolencia, návaly horúčavy, palpitácie, asténia, dyspepsia, plynatosť, hnačka, zápcha, nazofaryngitída, infekcia močových ciest, abnormálne pečeňové testy, zlyhanie pečene, zvýšená kreatínfosfokináza v krvi, hyperglykémia, myalgia, artralgia, bolesť končatín, muskuloskeletálna bolesť, svalové kŕče, opuch kĺbov, faryngolaryngeálna bolesť, epistaxa, Závažné, ale zriedkavé – parestézia, arytmia, alergická reakcia, rabdomyolýza, kožná vyrážka (bulózna), dyspnoe.

Skratky
BMI - body mass index - index telesnej hmotnosti; CK - creatinine kinase - kreatínkináza; LFT - liver function tests - pečeňové testy

Atorvastatín aj amlodipín sa odporúčajú v medzinárodných liečebných usmerneniach na hypertenziu a dyslipidémiu.1,2

ESC/ESH guidelines 2023. Upjohn CADUET Playbook.

Riziková skupina	LDL-C cieľ	Úroveň dôkazov	Odporučenia na zníženie LDL-CH
Veľmi Odporučenia na zníženie LDL-C riziko (2°prevencia)	Zníženie o ≥50% vstupnej hodnoty a  <1,4 mmol (<55 mg/dL)	IA	Preskribujte statín s vysokou intenzitou do najvyššej tolerovateľnej dávky pre dosiahnutie cieľovej hodnoty pre danú rizikovú skupinu. Ak ciele nie sú dosiahnuté najvyššou tolerovanou dávkou statínu, odporúča sa kombinácia s ezetimibom. Pre sekundárnu prevenciu, pacienti vo veľmi vysokom riziku nedosahujúci ciele na kombinácii maximálnej tolerovanej dávke statínu a ezetimibu, odporúča sa kombinácia s PCSK9 inhibítorom.
Veľmi vysoké riziko (1°prevencia, bez FH)	Zníženie o ≥50% vstupnej hodnoty a <1,4 mmol (<55 mg/dL)	IC
Veľmi vysoké riziko (1°prevencia s FH)	Zníženie o ≥50 vstupnej hodnoty a <1,4 mmol (<55 mg/dL)	IIa/C
ASKVO + ďalšia príhoda do dvoch rokov	<1,0 mmol (<40 mg/dL)	IIb/B
Vysoké riziko	Zníženie o ≥50% vstupnej hodnoty a  <1,8 mmol (<70 mg/dL)	IA
Stredné riziko	<2,6 mmol (<100 mg/dL)	IIa/A
Nízke riziko	<3,0 mmol (<116 mg/dL)	IIb/A

Prevzaté od Mach F, et al. Eur Heart J. 2020;41:111-188. Upjohn CADUET Playbook.

Skratky:
ARB - angiotensin receptor blocker - blokátor receptorov angiotenzínu; ASCVD - atherosclerotic cardiovascular disease - aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie; BP - blood pressure - krvný tlak (TK); CAD - coronary artery disease - ischemická choroba srdca; CCB - calcium channel blocker - blokátor kalciových kanálov; CCS - chronic coronary syndromes - chronické koronárne syndrómy; CKD - chronic kidney disease - chronické ochorenie obličiek; CV - cardiovascular - kardiovaskulárny; CVD - cardiovascular disease) - srdcovo-cievne ochorenie (KVO); DHP - dihydropyridine - dihydropyridín; EAS - European Atherosclerosis Society - Európska spoločnosť pre aterosklerózu; ESC - European Society of Cardiology - Európska kardiologická spoločnosť; ESH - European Society of Hypertension - Európska spoločnosť pre hypertenziu; FH - familial hypercholesterolaemia - familiárna hypercholesterolémia; GDMT - guideline-directed management and therapy - riadený manažment a terapia; HeFH - heterozygous familial hypercholesterolemia - heterozygotná familiárna hypercholesterolémia; HF - heart failure - Srdcové zlyhávanie HFrEF - heart failure with reduced ejection fraction - srdcové zlyhanie so zníženou ejekčnou frakciou; HMOD - hypertension-mediated organ damage - poškodenie orgánov sprostredkované hypertenziou; IHD - ischemic heart disease - ischemická choroba srdca; LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol - lipoproteínový cholesterol s nízkou hustotou; LVSD - left ventricular systolic dysfunction - systolická dysfunkcia ľavej komory; MI - myocardial infarction - infarkt myokardu; PCSK9 - proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 - proproteín konvertáza subtilizín-kexín typu 9; RAS - renin-angiotensin system - renín-angiotenzínový systém; RCT - randomized controlled trial - randomizované kontrolované skúšanie; SCORE - Systematic COronary Risk Evaluation - systematické hodnotenie koronárneho rizika; T2DM - type 2 diabetes mellitus - diabetes mellitus 2. typu; Tx - treatment - liečba

ASCOT-BPLA¹

• Prospektívne randomizované kontrolované skúšanie u 19 257 pacientov s hypertenziou vo veku 40–79 rokov s najmenej tromi ďalšími kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi.
• Pacienti boli zaradení buď do režimu, ktorý bol založený na amlodipíne (n=9639) alebo do režimu, ktorý bol založený na atenolole (n=9618).
• Primárnym cieľovým ukazovateľom bol nefatálny infarkt myokardu, (vrátane tichého infarktu myokardu) a fatálna ICHS.
• Toto skúšanie preukázalo, že režim založený na amlodipíne zabránil väčšiemu počtu závažných kardiovaskulárnych príhod a vyvolal menej cukrovky ako režim založený na atenolole.

Režimy založené na amlodipíne redukovali KV udalosti viac ako režimy založené na atenolole

Skratky
CHD - chronic heart disease - chronické ochorenie srdca; CI - confidence interval - interval spoľahlivosti; CV - cardiovascular - kardiovaskulárny; HR - hazard ratio - miera rizika; MI - myocardial infarction - infarkt myokardu

Príklad profilov pacientov lieku DICARTIL

Skratky
ACEi - angiotensin-converting-enzyme inhibitor - inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzín; BID - bis in die - dvakrát denne; BMI - body mass index - index telesnej hmotnosti; BP - blood pressure - krvný tlak; CV - cardiovascular - kardiovaskulárny; HbA1c - glycated hemoglobin - glykovaný hemoglobín; HCP - healthcare professional - zdravotník; HDL - high-density lipoprotein - lipoproteín s vysokou hustotou; LDL- low-density lipoprotein - lipoproteín s nízkou hustotou; MI - myocardial infarction - infarkt myokardu; TG - triglycerides - triglyceridy